Orexin kan være nøglen til nye lægemiddelbehandlinger
Orexin, også kendt som hypocretin, er en neurotransmitter, der blev opdaget i 1998, som produceres i hjernens hypotalamusområde, der er involveret i vågenhed og ophidselse.
På grund af sin rolle relateret til søvn har orexin været målrettet som behandling for søvnforstyrrelser. Medikamenter kendt som "orexinreceptorantagonister" er blevet udviklet til at blokere signalering af kemikaliet i hjernen for at fremme søvn.
Fordi orexin spiller en rolle for at holde os vågen og opmærksom, kan blokering af virkningerne potentielt forbedre søvn. US Food and Drug Administration har godkendt suborexant (Belsomra), en orexinreceptorantagonist, som sovende hjælpemiddel.
Nu har forskere fundet ud af, at orexin også kan spille en rolle i belønningssøgning, lægemiddeludfald og afhængighed og derfor kan føre til nye behandlinger for narkotikamisbrug.
Forskere fandt ud af, at orexin-neuroner strækker sig ind i hjerneområderne, der er forbundet med belønningsveje, hvilket tyder på, at disse sendere kan spille en rolle i motivation og belønningsøkende adfærd.
Penn State forsker Glenda Harris, Ph.D., der arbejder med Gary Aston-Jones, PhD, i Psykiatrisk Institut, undersøgte forholdet mellem orexin og belønningssøgning ved at studere orexinfunktion hos rotter ved hjælp af en adfærdstest, der sigter mod at efterligne mad- og narkotikabelønning søger og lægemiddel tilbagefald.
"Den laterale hypothalamus er blevet bundet til belønning og fornøjelse i årtier, men de specifikke kredsløb og kemikalier, der er involveret, har været afskyelige," siger Aston-Jones.
"Dette er den første indikation på, at neuropeptid orexin er et kritisk element i belønningssøgning og narkotikamisbrug . Disse resultater giver et nyt og specifikt mål for at udvikle nye metoder til behandling af afhængighed, fedme og andre lidelser forbundet med dysfunktionel belønning."
Forskerne fandt en stærk sammenhæng mellem aktiveringen af orexin-neuroner i den laterale hypothalamus og belønning med at søge morfin, kokain og mad.
De fandt ud af, at de højeste aktivitetsniveauer i orexin-neuronerne forekom hos rotter, der viste det største niveau af belønningssøgning.
Turning Drug Søgning Til og Fra
Undersøgelsen afslørede en forbindelse mellem orexiner og labyrådernes belønningsveje på tre måder:
- Aktivering af orexin-neuroner er relateret til præferencer hos rotterne for signaler forbundet med lægemiddel- og fødevarebelønninger
- Kemisk aktivering af orexin-neuroner genindførte en slukket lægemiddelforsøg
- Direkte indsprøjtning af orexin genindført lægemiddelforsøg.
Når forskerne gav rotterne en specifik orexin-antagonist, blev dyrenes første indlæring af en lægemiddelpræference og genindførelsen af slukket lægemiddelsøgende adfærd blokeret.
Belønning-søger kan blive slukket
"På grund af forholdet mellem orexin aktivering og genindførelse af belønningsøkende adfærd, kan disse fund har konsekvenser for at forstå lægemiddeludslip hos mennesker," forskerne skrev. "Et dyrs belønningsansøgning kan slukke over tid ved gentagne gange at udsætte dyret for miljøet, der besidder narkotikarelaterede tegn uden de tidligere lægemiddelbelønninger."
"Efter at slukke belønning søger, præsentere en stimulus, der tidligere var forbundet med stoffet vil føre dyr til hurtigt at genoptage belønning søger, ligner hvad der sker, når mennesker har et lægemiddel tilbagefald," sagde de.
Nyt mål for udvikling af behandling
Ved hjælp af et neuropeptid, der aktiverer orexin-neuroner i den laterale hypothalamus, var Harris og kollegaer i stand til at genetablere lægesøgning hos rotterne, hvis stofsøgende adfærd tidligere var slukket.
"Disse fund indikerer et nyt sæt neuroner og tilhørende neuronale receptorer, der er kritiske i forbrugsmæssig belønning," siger Aston-Jones. "Dette giver et nyt mål for udvikling af narkotika til behandling af forstyrrelser i belønningsprocesser som f.eks. Narkotika- og alkoholafhængighed , rygning og fedme."
Kilder
Ebrahim, IO, et al. "Hypocretin / orexinsystemet." Journal of the Royal Society of Medicine maj 2002
Harris, GC et al. "En rolle for laterale hypotalamiske orexin neuroner i belønning søger." Natur 22 september 2005
National Sleep Foundation. "Orexin receptor antagonister: En ny klasse af sovende pille." Sleep News